CANCEROGENE, SOSTANZE
CANCEROGENE, SOSTANZE
Fra gli agenti capaci di causare nell'uomo l'insorgenza di cancro (radiazioni, virus, composti chimici, ecc.) i composti chimici sono particolarmente pericolosi per la loro diffusione (v. tumore, App. II, ii, p. 1030; III, ii, p. 993). L'esistenza di una relazione fra cancro e composti chimici fu avanzata per la prima volta (1761) da J. Hill, in una memoria che metteva in guardia contro l'uso eccessivo del tabacco da fiuto ritenuto responsabile di diversi casi di cancro nasale; alcuni anni dopo (1775) furono collegati all'azione della fuliggine i numerosi casi di cancro allo scroto che si verificavano fra i giovani spazzacamini. In seguito sempre più numerose furono le correlazioni riscontrate fra le diverse forme di cancro e composti chimici o lavorazioni chimiche (lavorazione della paraffina, produzione di coloranti, utilizzazione di olio di scisto come lubrificante, tessitura, industria metalmeccanica, ecc.); nel catrame di carbon fossile fu identificato (verso il 1930, da E. L. Kennaway) come responsabile dell'azione c. sulla pelle dei conigli, l'idrocarburo dibenzoantracene.
Col progredire dell'industria chimica e il conseguente diffondersi della produzione e dell'impiego di numerosi composti, le preoccupazioni per i rischi cui potevano andar soggetti gli addetti alle diverse operazioni (fabbricazione, manipolazione, impiego, ecc.) si sono accresciute. Nel 1971 la International Agency for Research on Cancer (IARC) iniziò un programma di ricerche per stabilire il potere c. dei vari composti e nel 1982 ha pubblicato un primo rapporto nel quale venivano presi in esame circa 600 fra composti, gruppi di composti, processi di lavorazione, ambienti di lavoro che presentavano rischi. Questi vari agenti erano suddivisi in più gruppi: il primo comprendeva una trentina di composti ritenuti pericolosi per l'uomo, gli altri comprendevano prodotti o procedimenti considerati potenziali c. per l'uomo, per i quali però si ritenevano necessari ulteriori accertamenti. Analoghi dati sono stati pubblicati in seguito da altre organizzazioni come l'American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH), o la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), ecc. I composti la cui pericolosità per l'uomo è stata accertata sono riportati nella tab. 1. La pericolosità dei vari composti viene di solito stabilita attraverso ricerche epidemiologiche e prove, a lungo termine, su animali da esperimento.
Notevoli progressi in questi ultimi anni sono stati compiuti sul meccanismo d'azione di questi cancerogeni i quali agiscono, direttamente o indirettamente, sul DNA provocando variazioni strutturali, reversibili o irreversibili. Su questa base i vari cancerogeni vengono suddivisi in diretti (o primari) e indiretti (o secondari); i primi sono sostanze a elevata reattività chimica (detti anche alchilanti) capaci di reagire con gli atomi di ossigeno e di azoto delle basi azotate presenti nel DNA (specie guanina) ma anche coi diesteri fosforici. Gli agenti c. indiretti non sono in grado di attaccare direttamente il DNA, ma solo dopo aver subito trasformazioni ad opera di enzimi ossidanti.
I cancerogeni diretti, data la loro reattività, non si trovano mai liberi in natura ma appartengono a diverse classi chimiche: alogenuri alchilici (come bromuro o ioduro di metile, 1,2-dibromoetano), solfati e solfonati alchilici (per es. dimetilsolfato, metil metansolfonato, CH3SO2OCH3), alchene epossidi (ossido di etilene, epicloridrina ), immine cicliche etilenimmina () alogenuri acilici (cloruro di dimetilcarbamoile (CH3)2NCOCl), aldeidi, nitrosoderivati, ecc.
I cancerogeni indiretti, più insidiosi dei diretti, sono rappresentati da idrocarburi policiclici, da ammine aromatiche, da nitroso-composti aromatici, da azocoloranti, ecc. Questi nuclei aromatici, attraverso l'azione di ossidasi di solito presenti nel tessuto del fegato, vengono convertiti in diidrodioli e nei loro epossidi; sono possibili diversi stereoisomeri dei quali alcuni scarsamente attivi o inattivi, e altri, attivi, che sono i responsabili dell'azione cancerogena. I primi vengono metabolizzati ed espulsi dalle cellule mentre i secondi, entrando nel nucleo della cellula, sono in grado di reagire col DNA al quale si legano, covalentemente, alterandolo di solito irreversibilmente.
In fig. è schematizzata l'azione di un idrocarburo policiclico a: questo, entrando nella cellula attraverso la membrana esterna b, viene a contatto col recettore c (proteina) formando un complesso d capace di attraversare la membrana e del nucleo e di attivare il DNA dando origine al DNA messaggero f; questo fuoriesce dal citoplasma e forma il citocromo g della serie P450 che ossida un'altra molecola di idrocarburo; l'idrocarburo forma i metaboliti h che possono essere idrolizzati ed espulsi (i) o possono entrare (l) nel nucleo della cellula, o di altra cellula, anche lontana, combinandosi al DNA, dando luogo al DNA modificato. Non tutti gli idrocarburi aromatici sono c. nella stessa misura; così il benzene, a differenza del benzopirene, può formare degli epossidi che risultano meno attivi, i quali non sembra si combinino col DNA e quindi possono presentare azione più mutagena che cancerogena. Analogamente la naftalina non risulta c. perché non è in grado di formare epossidi attivi. La naftilammina si presenta sotto due isomeri, α− e β−; mentre il primo non è affatto c., il secondo lo è fortemente e anche in questo caso l'azione è legata alla trasformazione operata da enzimi ossidanti, che generano metaboliti in grado di esser eliminati dall'organismo, ma taluni anche in grado di fissarsi sul DNA.
Per alcuni composti (ammine terziarie, alcuni coloranti azoici, nitrocomposti aromatici) la formazione dei metaboliti sembra essere un processo più complesso di quello sopra citato, in quanto comporterebbe più passaggi; però alla fine si arriva a composti N-idrossilati in grado di reagire con l'azoto della guanina del DNA.
Altri composti ad azione mutagena e/o c. si ritrovano fra i cloroderivati organici; fra questi importante è il cloruro di vinile che presenta azione mutagena nell'uomo e c. negli animali, anche in piccole quantità. Per tale ragione, in questi ultimi anni la sua presenza nei posti di lavoro (stabilimenti di produzione) è stata drasticamente ridotta (appena 1 ppm in USA, 3 ppm in Gran Bretagna).
Un composto clorurato poco attivo è il clorometiletere, che però è pericoloso perché all'aria umida tende a passare a bis-clorometiletere, dimostratosi c. anche per l'uomo. Composti quali diclorometano e dibromometano si sono dimostrati mutageni, ma non c. né per l'uomo né per gli animali; composti sospetti c. sono il cloruro di vinilidene, il clorodimetano, il difenile policlorurato, alcuni pesticidi (aldrin, DDT, eptacloro, clordano, ecc.).
Anche prodotti naturali e alcune sostanze usate come medicinali presentano azione c. (tabacco), o sospetta tale; è il caso della fenacetina (componente di alcuni analgesici) che, usata in quantità eccessive, è ritenuta fonte di tumori ai reni e alle vie urinarie. Analogamente, in alcuni prodotti alimentari, per azione del calore durante la cottura, possono originarsi sostanze ad azione mutagena (o c.) quali le ammine, ecc., che si formano per decomposizione di amminoacidi (triptofano, glutammina): è quanto può avvenire nella cottura di carne o di pesce alla griglia, nelle parti superficiali bruciacchiate. Sostanze c. possono essere inoltre originate da idrocarburi per decomposizione termica: è il caso di nitrocomposti aromatici che si riscontrano nei gas di scarico dei motori diesel.
Bibl.: IARC, Chemicals, industrial processes and industries associated with cancer in humans, in Monograph, suppl. 4, Lione 1982; ACGIH, Threshold limit values for chemical substances, in Work air, Cincinnati (Ohio) 1983, 1984; DFG, Maximum concentrations at the workplace and biological tolerance values for working materials, Rep. 20, Weinheim 1984; G. M. Blackburn, B. Kellard, Chemical carcinogens, in Chemistry and Industry, 1986, pp. 607, 687, 770.