RECETTORI

RECETTORI

Una delle proprietà generali degli organismi viventi unicellulari e pluricellulari è l'"irritabilità'', cioè la capacità di recepire le brusche variazioni chimiche e fisiche dell'ambiente e di reagire a esse in maniera caratteristica. Questa proprietà presuppone l'esistenza di r., cioè di strutture capaci di ricevere i vari tipi di stimoli e di rispondere a essi.

Recettori sensoriali. - Per molto tempo la capacità di recepire gli stimoli è stata riconosciuta solo agli organi di senso che sono oggetto di studio della fisiologia. I r. sensoriali sono strutture altamente differenziate, formate da cellule o da terminazioni nervose libere capaci di captare gli stimoli e trasformarli in segnali. Le cellule differenziate comprendono elementi di origine neurale (cellule sensoriali primarie, per es. i r. retinici e olfattivi) o non neurale (cellule sensoriali secondarie, per es. i meccanocettori). I r. sensoriali vengono classificati in base alla provenienza dello stimolo in propriocettori, enterocettori, esterocettori, telecettori, oppure, a seconda del tipo dell'energia stimolante: fotocettori, chemocettori, termocettori, meccanocettori, elettrocettori.

Il processo di trasduzione nei r. si conosce a grandi linee solo per quelli visivi. Nei bastoncelli della retina i quanti di luce sono assorbiti da una sostanza fotosensibile, la rodopsina, che si modifica chimicamente in risposta allo stimolo luminoso. Poiché la reazione iniziale è di natura chimica, i r. visivi possono essere classificati come chemocettori insieme ai r. olfattivi e gustativi.

Un grandissimo numero di r. appartiene alla categoria generica dei meccanocettori, come le terminazioni sensoriali dell'orecchio, quelle sensitive dei fusi neuromuscolari, dei tendini, dei legamenti, delle vibrisse e di molti tipi di organi terminali che reagiscono al tatto e alla pressione sulla pelle. Il comune denominatore dei r. di questo gruppo è la capacità di deformarsi quando sono sottoposti a tensione, ma per nessuno di essi si conoscono i processi molecolari che avvengono a livello delle terminazioni stesse. Un terzo grande gruppo è formato dai termocettori. Gli elettrocettori sono stati scoperti nei pesci, r. sensibili agli ultrasuoni nei pipistrelli, r. della linea laterale nei pesci per il controllo del movimento nell'acqua, i r. di stiramento nei Crostacei, r. rivelatori del piano di polarizzazione della luce nelle api, e inoltre r. igroscopici, r. rivelatori di raggi infrarossi e ultravioletti, ecc.

Lo studio dei r. sensoriali cominciò nella prima metà dell'Ottocento e divenne successivamente oggetto di studio della psicofisica a opera di E.H. Weber e di G.T. Fechner che definirono esattamente i rapporti intercorrenti fra intensità dello stimolo e intensità della risposta. I r. più studiati e meglio conosciuti, grazie anche all'introduzione dell'elettronica nella ricerca fisiologica e alle tecniche dei microelettrodi extra- e intracellulari, sono i telecettori (dell'occhio e dell'orecchio) per i quali è possibile graduare accuratamente gli stimoli. La fisiologia dei r. sensoriali ha definito i concetti di potenziale generatore, di soglia, di adattamento, di trasmissione delle informazioni sensoriali e altre proprietà generali.

Estensione del concetto di recettore. - In tempi recenti gli sviluppi della biologia cellulare e della biologia molecolare hanno portato a estendere il concetto di r. a tutte quelle strutture molecolari mediante le quali le cellule comunicano fra loro per regolare lo sviluppo, per controllare l'accrescimento, per coordinare le funzioni. Queste strutture sono capaci di riconoscere e combinarsi a molecole come gli ormoni, gli antigeni, i neurotrasmettitori, le immunoglobuline, le tossine, i virus, i farmaci. L'estensione del concetto di r. a queste strutture molecolari ha consentito di spiegare il riconoscimento degli ormoni da parte dei bersagli cellulari, gli effetti eccitatori o inibitori di una stessa sostanza (per es., della noradrenalina sulle sinapsi adrenergiche postgangliari) e molti fenomeni fisiologici come per es. la tachicardia in risposta alla somministrazione intravenosa di liquidi (riflesso di Bainbridge), la regolazione dell'osmolarità a opera dei r. dei nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo in seguito alla diminuzione del volume del liquido interstiziale e delle concomitanti variazioni di concentrazione degli ioni sodio, la regolazione del volume extracellulare mediante lo stiramento delle pareti vascolari (degli atri, delle grosse vene, dell'aorta, delle carotidi).

La bibliografia sui r. sovrabbonda nelle riviste scientifiche di fisiologia, di farmacologia, di biochimica, di biologia cellulare e molecolare. Nel 1980 fu creata una rivista apposita per le ricerche sui r.: Journal of Receptor Research. In farmacologia, la massa dei dati sperimentali riguardanti le strutture cellulari capaci di riconoscere e legare i tipi più vari di farmaci ha sollecitato a formulare una classificazione ufficiale dei r. farmacologici. In un congresso appositamente organizzato nel 1990 è stato proposto un sistema di classificazione dei r. molecolari dei farmaci in termini biochimici e molecolari.

Recettori molecolari. - Nella maggior parte dei casi le cellule dei Metazoi comunicano fra loro mediante segnali che agiscono a distanza. I segnali sono sostanze chimiche idrosolubili o liposolubili e, a seconda della distanza alla quale agiscono, sono distinti in tre tipi: sinaptici, paracrini ed endocrini.

I segnali sinaptici, chiamati anche neurotrasmettitori, agiscono nello spazio sinaptico (dell'ordine di 30 nm) a livello della membrana postsinaptica. I segnali paracrini sono detti anche mediatori localizzati perché agiscono entro distanze di circa un millimetro. I segnali endocrini od ormonali sono trasportati dal sangue e agiscono su bersagli situati anche molto lontano dal punto in cui sono stati prodotti.

Qualunque sia il tipo del segnale extracellulare, la cellula bersaglio risponde sempre per mezzo di r. situati sulla superficie della cellula o nel citoplasma. Questi r. sono proteine capaci di riconoscere e legare la sostanza e dare inizio a una risposta caratteristica. Le sostanze liposolubili (come per es. gli ormoni steroidei) attraversano per diffusione la membrana e una volta dentro la cellula si legano a un r. proteico. Sono questi r. proteici endocellulati che, fissandosi a geni specifici del DNA, ne regolano la trascrizione.

I messaggi rappresentati da sostanze idrosolubili sono riconosciuti invece dai r. proteici situati nella compagine lipidica della membrana plasmatica. Questi r. di membrana si possono isolare mediante detergenti e caratterizzare facendoli reagire con leganti specifici resi fluorescenti o radioattivi. Ogni cellula può avere da 500 a 100.000 r. di membrana, ma il loro studio non è facile perché, per quanto elevato sia il loro numero, essi non coprono mai più dell'1% di tutto il contenuto proteico della membrana plasmatica.

Recettori proteici di membrana. - I r. proteici di membrana si distinguono in tre gruppi a seconda del meccanismo di trasduzione usato: r. catalitici, r. legati alla proteina G e r. canale.

I r. catalitici si chiamano così perché quando si legano a un messaggero vengono attivati ed operano cataliticamente come gli enzimi. Quasi tutti i r. catalitici conosciuti sono proteine transmembrana e hanno attività tirosin-chinasica. La parte polipeptidica che sporge dalla superficie esterna della membrana ha un sito di legame per il messaggero, e la parte che sporge dalla superficie interna nel citoplasma ha attività chinasica. Quando la sostanza messaggero si lega sulla porzione esterna del r., la parte interna diventa attiva e trasferisce l'ultimo gruppo fosforico dell'ATP al gruppo idrossilico di un residuo di tirosina di una proteina specifica endocellulare. A questa famiglia di r. appartengono quello per l'insulina e il r. per diversi fattori di accrescimento come l'EGF (Epidermal Growth Factor) e il PDGF (Platelet Derived Growth Factor). Alcuni oncogeni (oncogene erbB, oncogene sis) contengono r. catalitici abnormi con attività tirosin-chinasica costitutiva per cui sono capaci di codificare proteine molto simili ai fattori di accrescimento stimolando così la proliferazione abnorme delle cellule. I r. legati alla proteina G attivano o inattivano un enzima o un canale ionico della membrana plasmatica. Sono chiamati così perché l'interazione con l'enzima o il canale ionico è mediata da una terza proteina legata al GTP. Il meccanismo di azione di questi r. è piuttosto complesso e consiste in una catena di eventi che portano alla fine a una modificazione della concentrazione di molecole endocellulari chiamate messaggeri o mediatori endocellulari. Questi messaggeri a loro volta modificano il comportamento di altre proteine bersaglio della cellula. Fra i messaggeri endocellulari più importanti sono gli ioni calcio e il cAMP, o AMP ciclico.

I r. canale sono proteine transmembrana adibite al passaggio di ioni dall'esterno all'interno delle cellule e viceversa. Queste proteine si legano a un certo numero di mediatori chimici e aprono o chiudono un canale ionico modificando in tal modo transitoriamente la permeabilità della membrana agli ioni sodio e potassio e di conseguenza l'eccitabilità elettrica della cellula.

Sono stati isolati e caratterizzati a tutt'oggi molti r. ionici o proteine canale di membrana: r. per l'acetilcolina; per gli ioni sodio, potassio, calcio; r. di giunzione fra le cellule. Storicamente il primo r. studiato e quello oggi meglio conosciuto è il r. per l'acetilcolina, che interviene nella trasmissione dell'impulso nervoso in corrispondenza delle sinapsi interneuroniche e neuromuscolari.

Il r. per l'acetilcolina, che si libera dalle vescicole in corrispondenza della membrana presinaptica, trasforma il segnale chimico, sostituito dalla stessa acetilcolina, in un evento elettrico, cioè in una depolarizzazione localizzata della membrana postsinaptica dove si trova localizzato il r. stesso. Si dice pure che il r. per l'acetilcolina è un canale attivato chimicamente: quando il mediatore si lega ai siti della proteina recettrice, si apre un poro che è permeabile agli ioni sodio e la membrana si depolarizza. Il processo di trasduzione (v. fig.) può essere riassunto nelle seguenti tappe:

arrivo del potenziale di azione sull'elemento

presinaptico

↓

liberazione dell'acetilcolina dalle vescicole

nella fessura sinaptica

↓

legame dell'acetilcolina con i recettori specifici

della membrana postsinaptica

↓

generazione di un potenziale di azione localizzato

sulla membrana postsinaptica

Il r. per l'acetilcolina è stato isolato dall'organo elettrico dei pesci elettrici (Torpedo, Electrophorus) nel quale la concentrazione dei r. è particolarmente elevata. La proteina ha la proprietà di legarsi stabilmente alla α−bungarotossina, uno dei veleni dei serpenti Elapidi (per es., Bungarus multicinctus) che, debitamente marcato, ha consentito di riconoscere e seguire il r. durante la sua purificazione mediante i metodi cromatografici. L'uso della tossina marcata ha permesso anche di conoscere il numero dei r. per l'acetilcolina presenti nelle sinapsi neuromuscolari. In una placca motrice del diaframma di topo ci sono circa ventimila r. per micron quadrato.

Il r. per l'acetilcolina è una grossa molecola glicoproteica di 268 KD formata da cinque subunità α₂βδγ di peso molecolare da 40 a 65 KD ciascuno. I legami per l'acetilcolina si trovano sulle subunità α. Ogni r. perciò lega due molecole di acetilcolina. Una volta isolato e purificato, il r. per l'acetilcolina è stato reinserito e ricostituito nella forma attiva nelle membrane lipidiche artificiali. Si è visto che in questo modello sperimentale, quando l'acetilcolina si lega al r., la conduttanza del doppio strato lipidico agli ioni sodio aumenta esattamente come avviene nelle membrane naturali. È stato anche dimostrato che l'apertura del canale è dovuta a una modificazione conformazionale di porzioni peptidiche del r. proteico.

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