(fr. Simplon; ted. Simplonpass) Valico alpino (2005 m s.l.m.), posto al termine sud-orientale delle Alpi Pennine; in territorio svizzero, ma a breve distanza dalla frontiera italiana, collega Val d'Ossola e bacino del Rodano.
Una mulattiera attraverso il Sempione esisteva già alla fine del 2° sec. a.C. Nel 1235 fu costruito sul passo un ospizio dipendente dalla casa di Salgesch dell’ordine dei Cavalieri di Malta; le attività commerciali dovevano già essere allora notevoli, ma raggiunsero la massima intensità intorno alla metà del 17° secolo. Napoleone fece costruire attraverso il passo, dal 1801 al 1805, una strada, opera mirabile per l’ingegneria dell’epoca, il cui tracciato è rimasto sostanzialmente invariato fino ai nostri giorni; inoltre, fece iniziare la costruzione di un fabbricato massiccio destinato a caserma, acquistato nel 1825 dagli agostiniani del S. Bernardo, che lo completarono, adattandolo a ospizio.
Il Sempione (e più precisamente il Monte Leone, 3552 m) è attraversato da una doppia galleria ferroviaria, iniziata nel 1898 e inaugurata nel 1906 (la seconda galleria fu completata nel 1921). Il traforo, che ha il suo imbocco sud a Iselle in Italia (657 m s.l.m.) e quello nord in territorio svizzero (686 m s.l.m.), ha uno sviluppo di 19,803 km. Il suo tracciato ha la forma di una esse allungata, con un rettilineo centrale dotato di stazione d’incrocio e due brevi curve alle estremità. La linea del Sempione congiunge Milano, attraverso Briga, sia a Losanna e Parigi, sia a Berna e Basilea.