neurone

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Proteine proneurali e differenziamento neuronale

Il corretto sviluppo del cervello si basa sulla produzione di un vasto numero di neuroni e di cellule gliali (astrociti e oligodendrociti) in un ordine temporale e spaziale ben definito. Nello sviluppo embrionale, il primordio cerebrale è costituito da cellule neuroepiteliali che proliferano molto velocemente, assicurando la generazione di un grande numero di cellule specializzate, necessario per costituire le diverse strutture del cervello. Poco dopo questa prima fase di espansione, e in parte sovrapponendosi a essa, le cellule neuroepiteliali vanno incontro a un processo di differenziamento neuronale (➔), chiamato neurogenesi, che porta alla nascita dei neuroni del cervello.

Proteine bHLH

Il processo di differenziamento è guidato dall’attivazione delle proteine proneurali bHLH, caratterizzate dalla presenza di un dominio ‘elica-giro-elica’ basico (basic Helix-Loop-Helix). Queste proteine funzionano come fattori trascrizionali, ossia sono capaci di legare il DNA tramite un dominio specializzato a struttura bHLH, e in questo modo sono in grado di dare inizio all’attività di un grande numero di geni che, nell’insieme, portano le cellule a differenziarsi in neuroni. Le proteine proneurali nell’uomo sono all’incirca una ventina, suddivise in sei famiglie, chiamate Mash, Neurogenine, Math, Olig, NeuroD ed E12, e insieme cooperano per indurre la formazione delle diverse classi di neuroni del cervello. Queste proteine sono altamente conservate nell’evoluzione animale, a tal punto che negli insetti si ritrovano proteine con la stessa struttura, in grado di svolgere una simile funzione proneurale.

Inibizione laterale

Numerosi studi hanno permesso di apprezzare il ruolo essenziale di queste proteine nel promuovere il differenziamento neuronale. Curiosamente, però, le cellule contigue a quelle indotte a differenziare mantengono la capacità di proliferare, evitando di attivare le stesse proteine proneurali. Questo processo, che funziona durante lo sviluppo del cervello in qualsiasi classe animale – dagli insetti all’uomo –, è chiamato inibizione laterale. Un tale sistema di inibizione permette di coordinare il differenziamento neuronale mantenendo la proliferazione delle cellule necessaria per l’espansione della struttura cerebrale, e si basa sull’interazione tra cellule diverse ma contigue che esprimono i recettori di superficie Notch e Delta. La proteina Delta viene esposta sulla superficie della cellula neuroepiteliale che attiva i geni proneurali bHLH, e quindi è destinata a differenziare in neurone. Delta è in grado di legare una seconda proteina chiamata Notch esposta dalle cellule vicine. Questo legame attiva la proteina Notch, che agisce nelle cellule che la esprimono reprimendo l’attivazione delle proteine proneurali e, contemporaneamente, promuovendo i meccanismi di proliferazione cellulare. Come conseguenza di questa elegante interazione tra cellule contigue, mediata dall’interazione delle due proteine di superficie Notch e Delta, mentre una cellula differenzia in neurone la cellula vicina è inibita a iniziare lo stesso processo e viene mantenuta in uno stadio di proliferazione cellulare. Una volta formatosi, il neurone si stacca dallo strato di cellule progenitrici e migra all’interno della struttura definitiva del cervello. Il processo continua nelle cellule neuroepiteliali rimaste, per generare la moltitudine di neuroni necessari a tutte le strutture cerebrali.

Gliogenesi

Le proteine proneurali hanno anche la capacità di inibire il differenziamento delle cellule neuroepiteliali proliferanti verso cellule gliali. In questo modo, nella prima fase di sviluppo del cervello, in cui esiste una forte attività delle proteine proneurali, le cellule differenziano solo in neuroni. Solamente nelle ultime fasi embrionali le cellule neuroepiteliali iniziano a generare cellule gliali (astrociti e oligodendrociti) mentre perdono la capacità di generare neuroni, in un processo chiamato gliogenesi. Questo cambiamento è dovuto a una serie di segnali molecolari ancora non del tutto caratterizzati. Il più interessante è quello che viene generato dagli stessi neuroni nati nella prima fase dello sviluppo. Questi neuroni esprimono una proteina chiamata Sip1 che attiva a sua volta almeno due fattori, FGF9 e NTF3, che vengono rilasciati dagli stessi neuroni una volta che abbiano raggiunto un numero sufficiente per costituire le diverse strutture definitive del cervello. I due fattori inducono le cellule neuroepiteliali vicine a modificare il loro comportamento inibendo la produzione di altri neuroni per iniziare invece la produzione delle cellule gliali.

Specializzazioni delle proteine proneurali

Il cervello contiene alcune decine di classi di neuroni diversi e le proteine proneurali devono essere in grado di generare tutte queste diverse tipologie di comportamento durante la neurogenesi. Per raggiungere questo fine, le proteine proneurali si sono specializzate nel produrre ciascuna una particolare classe di neuroni, almeno in alcune regioni del cervello. Per es., la proteina proneurale Mash1 stimola la generazione di neuroni GABAergici, mentre le proteine Neurogenina 1 e 2 inducono la produzione di neuroni glutammatergici dalle cellule indifferenziate neuroepiteliali. Ciò però non è sufficiente a generare la diversità neuronale richiesta nel cervello. Per fare ciò le proteine proneurali possono associarsi ad altri fattori trascrizionali, in partic. le proteine con omeodominio (sequenza della proteina stessa che ne regola il legame con i geni bersaglio), per attivare meccanismi specifici di differenziamento neuronale. Questo è evidente nel caso della proteina proneurale Neurogenina 2 che è in grado di generare neuroni glutammatergici nella corteccia cerebrale, ma che associata con altri fattori, tra cui le proteine con omeodomio Pitx3 e Otx2, induce la formazione di neuroni dopamminergici nel mesencefalo.