gene gatekeeper
gene gatekeeper
Gene capace di regolare negativamente la duplicazione di una cellula (letteralmente gene guardiano). I geni gatekeeper sono anche detti geni oncosoppressori, in grado appunto di frenare la crescita cellulare. Perché una cellula si trasformi da normale in neoplastica è indispensabile che, oltre all’attivazione di uno o più oncogeni, vengano inattivati geni oncosoppressori che codificano proteine che mediano segnali negativi per la proliferazione cellulare. Questi segnali comprendono sia molecole presenti nel mezzo extracellulare, cioè fattori inibenti la crescita, sia molecole presenti sulla superficie delle cellule contigue, sia componenti strutturali della matrice extracellulare. La natura e le relazioni delle proteine che partecipano a queste vie di segnalazione sono poco note rispetto a quanto si sa degli oncogeni: è infatti tecnicamente più difficile studiare un segnale cellulare negativo piuttosto che uno positivo. Tuttavia, nonostante le difficoltà d’indagine, viene riconosciuta un’importanza sempre maggiore alle alterazioni dei geni oncosoppressori: essi sembrano avere un ruolo fondamentale soprattutto nelle prime fasi della trasformazione neoplastica e conferiscono una predisposizione ereditaria al cancro. La classificazione dei geni oncosoppressori non segue criteri precisi come quella degli oncogeni, ma si possono comunque distinguere geni che codificano: (a) per fattori extracellulari e loro recettori; (b) per proteine citoplasmatiche; (c) per proteine nucleari. Il TGF (Transforming growth factor, fattore di crescita trasformante) è una proteina solubile extracellulare che, a dispetto del suo nome, ha la capacità di bloccare la proliferazione delle cellule. In alcune forme di cancro del colon risulta inattivato il recettore per questo fattore, una proteina dotata di attività catalitica intracellulare di tipo serin-chinasico. Una famiglia di geni, detti GAS (Growth arrest specific, specifici per l’arresto della crescita), codificano proteine, alcune delle quali situate sulla membrana della cellula, responsabili di segnali inibitori della proliferazione. Fra le proteine citoplasmatiche codificate da geni oncosoppressori, sono rappresentativi i prodotti di APC e NF 1. APC è responsabile della poliposi adenomatosa ereditaria del colon, una malattia relativamente rara caratterizzata dalla precoce comparsa di centinaia di tumori benigni nel colon, che col tempo diventano maligni. Inoltre, APC si ritrova mutato nelle fasi iniziali di insorgenza di altri tumori, non ereditari, dell’apparato digerente. La proteina codificata da questo gene svolge un ruolo di modulatore dei segnali di contatto fra le cellule, agendo a valle di recettori, detti caderine, situati nelle zone di giunzione intercellulare. L’alterazione di NF 1 è implicata nella neurofibromatosi ereditaria di von Recklinghausen, caratterizzata dall’insorgenza di tumori del sistema nervoso. Il prodotto di questo oncosoppressore è una proteina capace di inibire l’attività dell’oncogene Ras, un potente stimolatore della proliferazione cellulare. Fra gli oncosoppressori che codificano proteine a localizzazione nucleare, quelli meglio studiati sono p53, Rb, p16, VHL. L’oncosoppressore p53 è inattivato in una rara malattia ereditaria, la sindrome di Li-Fraumeni, che predispone all’insorgenza di cancri multipli, ma soprattutto si ritrova mutato in parecchi tumori non ereditari. È, dunque, un gene di straordinario interesse per la comprensione dei meccanismi di cancerogenesi ed è anche uno dei più promettenti candidati per la terapia molecolare del cancro. La proteina p53 è stata soprannominata ‘il guardiano del genoma’ perché ha la funzione di monitorare l’integrità del DNA: quando si imbatte in un danno genetico si attiva come fattore trascrizionale e promuove l’espressione di geni che arrestano la divisione della cellula e, in casi estremi, ne provocano la morte: in questo modo si scongiura il pericolo di trasmettere la mutazione alle cellule figlie. Il gene Rb è l’oncosoppressore la cui inattivazione è responsabile del retinoblastoma, un cancro dell’occhio a incidenza familiare che insorge nei bambini. La proteina Rb corrispondente è un inibitore della progressione nel ciclo cellulare. L’oncosoppressore p16 si ritrova inattivato in numerosi tipi di cancro non ereditario: anche il prodotto di questo gene è un inibitore dei fattori che regolano il passaggio attraverso le varie fasi del ciclo cellulare. VHL, uno degli oncosoppressori identificati più recentemente, è responsabile della rara sindrome di von Hippel-Lindau, caratterizzata dall’insorgenza di numerosi tumori maligni localizzati nel rene, nella ghiandola surrenale e nei vasi sanguiferi. Il suo prodotto è una proteina che regola le funzioni dell’RNA-polimerasi. In mancanza di VHL, viene prodotto un eccesso di RNA messaggero per la sintesi di proteine che stimolano la proliferazione cellulare. (*)