FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA (XIV, p. 818; App. II, 1, p. 903)

Nell'orizzonte divenuto ormai vastissimo della f. moderna, che spazia dagli antibiotici ai miorilassanti, dai neuroplegici agli anticoagulanti, dai chemioterapici agli antifibrillanti, i filoni di studio e le realizzazioni dimostrano il persistente rigoglio della f. ed il profitto che ne proviene alla terapia. L'apprestamento e lo studio di farmaci per la cura di infezioni occupano sempre il primo posto nell'attività famacologica attuale.

Alle scoperte sensazionali dei primi antibiotici (v. in questa App.) seguì un'intensa attività di ricerche per ottenere dalle sorgenti naturali, e magari dalla sintesi chimica, nuovi prodotti capaci di agire su microbî patogeni. Oggi il numero degli "antibiotici" (l'attributo assegnato originariamente alla categoria dal Wachsman è divenuto definitivo) si è cospicuamente accresciuto e, se la notevole tossicità di molti di essi ne vieta o ritarda l'introduzione in terapia, non c'è dubbio che la disponibilità di antibiotici tenderà ad aumentare, anche perché, quando sia ben chiarita la loro struttura e progredita l'identificazione dei gruppi veramenti attivi, si rinnoverà non solo la ricostruzione sintetica delle molecole originarie, di già felicemente iniziata con talune, ma la costruzione di nuove molecole intenzionalmente arricchite di gruppi attivi e possibilmente depurate delle funzioni tossiche. Un oggetto particolarmente importante delle ricerche sarà altresì quello di ottenere molecole, cui i microbî non possano divenire resistenti, sia perché i farmaci riescano a bloccare le attività enzimatiche batteriche che provvedono a ridurre o a distruggere l'attività dell'antibiotico (come la "penicillasi" di molti microbî nei riguardi della penicillina), sia perché blocchino i meccanismi enzimatici vicarianti, cui può ricorrere il germe sotto l'influenza dell'antibiotico, sia perché i nuovi prodotti non assumono fisionomia di "fattori di crescita". Un esempio felice sembra la recentissima scoperta dell'acido 6-amminopenicillanico, più noto come "penacina", che annullerebbe l'azione negativa della penicillasi microbica. Se la scoperta degli antibiotici ha avuto scaturigini non tutte dovute ai laboratorî farmacologici, si possono considerare tutti di ispirazione e di metodica farmacologica la messe di acquisizioni relative all'assorbimento, eliminazione, metabolismo, lo studio del meccanismo d'azione di queste sostanze e quello importantissimo delle loro associazioni, dei loro sinergismi e dei loro antagonismi.

Particolarmente importante appare, fino ad oggi, la disponibilità di antibiotici a "largo spettro d'azione", che riescono ad avere ragione di malattie infettive, di etiologia incerta, ma che non escludono il timore che l'azione spiegata verso microbî estranei alla infezione possa facilitare più tardi la loro resistenza a quel trattamento. Il concetto poliantimicrobico segna un interessante contrasto con l'originario concetto chemioterapico che era strettamente legato alla specificità del rimedio, cioè al rapporto più selettivo possibile tra il farmaco e l'agente infettivo.

Già i sulfamidici avevano scosso questo concetto di specificità. Gli antibiotici lo hanno esteso in modo sorprendente. La penicillina si è palesata presto attiva non soltanto contro una serie notevolissima di batterî, ma persino contro spirochete, come il Treponema pallidum. E più recentemente, altri antibiotici si sono dimostrati assai attivi, oltre che contro schizomiceti, contro miceti patogeni, come la Fungicidin (Mystatin) estratta dai terreni di coltura dello Str. noursei e la candicidina proveniente dai terreni di alcuni ceppi di Str. griseus.

Recentemente la f. ha preso in esame, accogliendoli favorevolmente, nuovi chemioterapici come i derivati nitrofuranici, dotati di spiccata azione contro molti microbî gram-positivi e gram-negativi, nonché contro svariati miceti (per applicazione locale) ed ha confermato la sua attenzione sui sulfoni, che, già apprezzati per la loro azione contro numerosi batterî patogeni (segnatamente quelli della lebbra), dimostrano di stendere la loro attività anche contro i protozoi, quali i parassiti malarici, e, persino, contro talune rickettsie.

Di questo largo spettro d'azione di antibiotici e chemioterapici, si è largamente avvantaggiata la cura di infezioni micetiche. Dall'antico trattamento con ioduri si è pervenuti, infatti, ai successi delle diamidine aromatiche, già ben note per le loro proprietà tripanomicide. Esse (propamidina, stilbamidina, pentamidina) si sono ora dimostrate attive specialmente nelle blastimicosi (v. antimicotici, in questa App.).

Alla f. è spettato, appunto, il compito non solo d'affiancare le indagini microbiologiche, ma di valutare i rapporti fra attività terapeutica e tolleranza umana e di penetrare il meccanismo d'azione e il metabolismo di questi farmaci.

Compito analogo le è toccato nei riguardi delle più importanti scoperte ed innovazioni nel campo della endocrinologia. Benché la ulteriore purificazione e l'accertamento strutturistico dell'insulina e del glucagone siano opera dei chimici organici, come del resto la brillantissima sintesi dei due ormoni del lobo posteriore ipofisario - la vasopressina ad azione ipertensiva e antidiuretica, e la ossitocina stimolante delle contrazioni uterine e della secrezione lattea (Du Vigneaud, 1953) - l'accertamento più metodico e completo delle proprietà biologiche di queste sostanze nell'uomo, la ricerca del meccanismo d'azione, delle concentrazioni utili e del loro destino nell'organismo è stato compito prevalente della metodica farmacologica. La stessa cosa può riconoscersi ancora nei riguardi delle più spettacolari scoperte dell'endocrinologia: quella del cortisone (v. in questa App.), di impressionante efficacia in molte manifestazioni infiammatorie, specie in quelle di ordine reumatologico, e quella dell'"ACTH", entrambi isolati, purificati e poi ricostruiti per sintesi a uso commerciale, prima parzialmente e poi completamente.

Alle varie cobolammine, derivate dalla vitamina B¹², si deve un raffinamento o potenziamento incontestabile della cura dell'anemia perniciosa e di altre manifestazioni morbose dolorose ed infiammatorie, raggiungendo anche in questo caso, come già nei cortisonici, effetti più largamente organismici di quanto non si registrasse per i varî rimedî.

Dobbiamo a questi sorprendenti effetti plurimi di taluni farmaci, così mal d'accordo con l'antico concetto farmacologico delle azioni elettive dei farmaci, l'interpretazione, raccolta dalla stessa patologia, che tali farmaci portino la loro influenza su vasti substrati anatomicofunzionali piuttosto che su pochi ricettori e che la rimozione dei varî disparati sintomi confermi un'azione sistematica del farmaco rivolta alle comuni radici delle alterazioni. La f., che già tanto giovò alla patologia con l'indicazione di sedi e di cause patologiche, sulla scorta degli effetti selezionati di tanti farmaci e con la stessa identificazione della loro concentrazione preferenziale nell'organismo, ora sembra dare la sua valida conferma a nuovi concetti unitarî di alterazione dell'organismo. Le alterazioni patologiche dell'organismo non sarebbero differenziabili, come finora s'è fatto, dai varî sintomi fino a servirsi dei farmaci sintomatici per distinguere gli stati patologici (diagnosi differenziale ex iuvantibus), ma dipenderebbero, in parecchi casi, da un'unica alterazione di fondo, che i farmaci regolarizzerebbero, riassorbendo in questo effetto tutta la dipendente sintomatologia. Più che alla diagnosi differenziale di "malattie", il "giovamento" farmacologico indirizzerebbe ora ad una diagnosi unitaria di "malattia".

Quanta cautela occorra, però, in questi giudizî dimostrano certi effetti plurimi di altri farmaci; sarebbe certamente avventato assimilare l'azione antimicrobica di certi nuovi sulfamidici con la loro azione ipoglicemizzante o con quella diuretica che pure dimostrano. Più che di coincidenze, si tratta di variazioni molecolari, che, lievi strutturalmente, si dimostrano importanti biologicamente, ciò che serve di ammonimento nella considerazione dei rapporti fra costituzione chimica ed effetto farmacologico.

La preparazione delle nuove molecole sulfamidiche ipoglicemizzanti e diuretiche (v. diabete e diuretici, in questa App.) costituisce uno degli apporti più interessanti della f. di questo ultimo periodo, che sul terreno del profitto terapeutico lascia registrare altri notevoli contributi della sintesi chimica "guidata": i curari, specie di breve durata d'azione, passati a largo impiego nel campo chirurgico (v. anestesia, in questa App.), i numerosi ipotensivi naturali e sintetici ad azione lenta, i farmaci diuretici per inibizione dell'anidrasi carbonica, i nuovi ipnotici non più legati al nucleo barbiturico, i nuovi anestetici generali, i nuovi analgesici, ecc.

Di moderna ispirazione sono lo studio ed anche l'applicazione di estratti d'organo (milza, fegato, cuore) che, sorpassando l'antico concetto ormonale, tendono a confermare l'importanza di metaboliti ignorati, legati spesso a condizioni di "emergenza" biochimico-funzionale (anemie, shock; ecc.), capaci di azioni soprattutto cardiache. Si ricollega a questo indirizzo biochimico l'impiego di enzimi tessutali (tripsina e chimotripsina per uso parenterale, citocromo, ATP, ialuronidasi, ribonucleasi, ecc.) e di coenzimi (cocarbossilasi, fosfato di piridossale), prodotti che insieme ad altri enzimi, raccolti dai terreni di cultura di streptococchi (streptochinasi e streptodornasi), i quali agiscono indirettamente sulla fibrina del sangue attivando il precursore di un enzima fibrinolitico (profibrinolisina), danno un suggestivo avvìo alla terapia enzimatica. Fra i più importanti prodotti naturali appaiono in questo ultimo periodo l'aldosterone (electrocortin) e la 5-idrossitriptamina (enteramina, serotonina); il primo, nuovo steroide estratto dalla ghiandola surrenale, strutturalmente simile al cortisone ed al desossicortisosterone, ma da questi differente per la presenza di un gruppo aldeidico e per un più potente effetto sul metabolismo elettrolitico e sulla sopravvivenza dei cani surrenalectomizzati; il secondo, insistentemente ricollegato a varî processi biochimici e soprattutto a quelli psichici dell'uomo e degli animali, assai studiato farmacologicamente (soprattutto nei suoi antagonismi con sostanze psicoattive), ma non ancora entrato nella terapia.

Di indubbio ed alto interesse sono ancora i cosiddetti anabolizzanti (metilandrostandiolo, estere metilico e fenilpropionico del 19-nortestosterone), prodotti inattesi dello studio di ormoni sessuali maschili che, depurati, più o meno, dalle caratteristiche mascolinizzanti, forniscono allo studio delle influenze farmacologiche sul metabolismo ed alla stessa terapia farmaci di alto interesse biologico.

È possibile, tuttavia, che la più sensazionale scoperta nel campo della f. moderna sia rappresentata dalla identificazione di sostanze naturali (reserpina, ecc.) e sintetiche (fenotiazine, meprobamati, derivati dal propandiolo, dietilammide dell'acido lisergico, derivati della crotonilurea, ecc.) capaci di influire potentemente sui processi psichici dell'uomo ed anche degli animali.

È stato possibile ottenere in laboratorio non solo effetti neuroplegici evidenti ma anche manifestazioni apparentemente somigliantissime di alterazioni psichiche proprie della psichiatria umana. Queste sostanze impiegate nell'uomo sono riuscite ad attenuare o spegnere stati di angoscia, di ansia, di eccitamento maniacale, a "sospendere" attività allucinatorie anche intense, in una parola a normalizzare comportamenti considerati finora un problema terapeutico assai arduo. Queste osservazioni, riportando all'interesse generale le vecchie conoscenze sugli effetti sperimentali ed umani di altri farmaci psicoattivi (mescalina, cocaina, bulbocapnina, alcool, morfina, ecc.) e utilizzando oggi una così larga (e crescente) copia di nuove molecole sintetiche, con la possibilità di più serio controllo sperimentale e col miraggio di preziose applicazioni terapeutiche, hanno dato l'avvìo alla cosiddetta "psicofarmacologia", capitolo che si ripromette di applicare i metodi e l'obbiettività dell'indagine farmacologica al determinismo dei processi mentali normali e patologici.

Se questi prodotti sono entrati clamorosamente nella pratica terapeutica, devono pur segnalarsi altri farmaci di alto interesse teorico ed insieme pratico, ancorché il campo dell'applicazione sia più ristretto, come, ad esempio, la scoperta dell'EDT, corpo chelante prezioso nella cura del saturnismo, del PAM, rimedio della intossicazione da esteri fosforici, della norallilmorfina (o nallina), potente antagonista della morfina, e, infine, di interessanti analettici (megimide, ecc.), che rispecchiano tutti le felici applicazioni terapeutiche di concetti teorici nel campo della tossicologia. Consideriamo ancora fra i progressi della farmacologia gli studî sui farmaci antimitotici (v. in questa App.).

A fianco di tanti importanti progressi terapeutici non si può nascondere che problemi tossicologici sono venuti recentemente a prendere spazio, assai più notevole che nel passato, nel quadro della farmacologia. Si può dire che la tossicologia si è potentemente espansa allo stesso seguito del progresso tecnico della società. Non soltanto la diffusione di tossicomanie (facilitate sia dai più rapidi contatti fra i popoli e dalla circolazione di abitudini tossiche altre volte circoscritte, sia dal sempre meglio combattuto e, tuttavia, pressoché insradicabile traffico di sostanze stupefacenti, sia dalla stessa ingente preparazione di sostanze sintetiche, suscettibili di impiego voluttuario o eccitante o sedativo), ma anche la scoperta e l'introduzione in agricoltura di numerosi insetticidi, sia irrorati o "fumigati" sulle piante da frutto o addirittura affondati nel terreno a contatto con le radici (insetticidi sistemici) sia applicati con svariati procedimenti alle derrate alimentari, ai fiori, ai tabacchi, ecc., e infine la incontenibile copia di prodotti più o meno tossici, diffusi nell'atmosfera, nella terra, nelle acque interne e costiere, quali sottoprodotti o residui di innumerevoli procedimenti chimico-industriali, creano oggi alla tossicologia problemi di alto impegno. Se ancora si aggiungono i quesiti posti alla f. dalla necessità di criterî obiettivi e responsabili sulla possibilità di intossicazioni croniche o tardive in seguito alla larghissima introduzione negli alimenti di sostanze estranee, gli "additivi" chimici (quali i coloranti, i conservanti, gli antiossidanti, gli imbiancanti, gli edulcoranti, gli umettanti, ecc.), che, innocui alle piccolissime dosi abituali, possono esporre tardivamente ad intossicazioni lungamente inavvertite e addirittura, come si vuole per certi coloranti, a tumori, si vede l'estensione e la portata degli aspetti della tossicologia moderna. Non a torto si è parlato di tossicologia di massa e, nel caso di queste subdole microintossicazioni a lungo termine, di oligotossicologia (P. Di Mattei). Ma tutti i problemi di rischio tossico collettivo sono dominati dalla eventualità di radiazioni nucleari, superiori ai limiti di tollerabilità. Si sa che accanto agli effetti meccanici e termici delle radiazioni nucleari, insidiosissima e irreparabile è l'offesa tossica, un'offesa che può trasferirsi anche alle successive generazioni. La f. moderna è pertanto oggi impegnatissima a riconoscere il meccanismo d'azione di questa eventuale sorgente tossica e ad esaminare le possibilità dei rimedî.

Per riassumere concisamente il profilo della f., quale si va confermando negli ultimi anni, si deve subito sottolineare l'impressionante capacità costruttiva ch'essa sembra possedere. Non è solo scienza in via di evoluzione, ma scienza che accresce a vista d'occhio i suoi materiali e moltiplica essa stessa le sue aperture. Non è scienza, come già fu, descrittiva di fenomeni ma provocatrice di fenomeni ed analizzatrice dei processi che li determinano, non priva dell'ambizioso proposito di comprenderne regole e leggi e di costruire farmaci secondo intenzione. Essa ha derivato la sua capacità, la sua forza e le sue direttive dal raffinamento delle sue tecniche, dalla più stretta alleanza con chimici, biochimici e patologi, bromatologi, sociologi, dalle istanze della terapia sempre più giustificate perché spesso soddisfatte, dal potente ausilio di importantissimi organismi industriali, dal crescente interesse del mondo intero ai suoi sforzi e, infine, dalla reale fecondità dei suoi indirizzi.

Alla ricerca ancora fecondissima di sostanze attive nel regno vegetale ed animale, essa aggiunge le infinite possibilità della sintesi chimica, assistita dalla imitazione e, anzi, dalla semplificazione di prodotti naturali o sintetici, di già affermati, utilizzando la più avanzata comprensione delle particolari funzioni biologiche di taluni gruppi e funzioni. Ma la f. si ispira altresì a nuove formule assai promettenti, come quella della competizione isosterica dovuta a D. D. Wood e P. Fildes, chiave preziosa per la comprensione di molti effetti di farmaci e per la produzione intenzionale di nuovi rimedî. Essa ha compreso, fra l'altro, l'enorme importanza dei processi enzimatici nel determinismo delle funzioni vitali e raffina il suo intervento nella compagine dell'organismo, indirizzando i suoi farmaci non già verso generici substrati, quali i tessuti o i centri o determinati gruppi cellulari, ma verso precise regioni reazionali, quali i sistemi enzimatici cellulari. I "veri punti di attacco" si vanno sempre meglio precisando e lasciano sperare non solo nel risultato più selettivo del farmaco, ma anche nella chiarificazione dei meccanismi d'azione, vecchio, orgoglioso e sempre pressante impegno della farmacologia.