FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA (XIV, p. 818)

Le previsíoni che già copiose venivano formulandosi nel primo ventennio del secolo in rapporto a questa scienza negli ultimi anni hanno trovato una prodigiosa varietà di realizzazioni. Forte della sua ormai solida irmpostazione fisiologica e chimica, sostenuta da una metodica sempre più esatta e diffusa (fra cui particolarmente feconda quella degli organi isolati che ha consentito la prova in serie degli effetti di numerosissime sostanze), giornalmente arricchita dall'apporto di nuove sostanze, che essa stessa in molti casi ha ispirato, la farmacologia, fino a qualche anno fa attardata su temi piuttosto monotoni e con orientamento descrittivo, si è rivelata scienza di impressionante vivacità e di possibilità creative eccezionali. Pur conservando la sua fisionomia di scienza biologica, si è, senza dubbio, giovata della ricerca intenzionale di nuovi rimedî, che ha concentrato gli sforzi su pochi temi, le ha valso l'accresciuto interesse degli studiosi, la collaborazione di apposite organizzazioni industriali e, in qualche caso, anche dello stato.

Il terreno chemioterapico è stato quello che ha fornito realizzazioni più spettacolari. Infezioni temibilissime sono state nel corso di pochi anni vinte e dominate. Sulla traccia di filoni chimici, minuziosamente esplorati in tutte le varianti, secondo l'indirizzo ehrlichiano, si sono conseguiti nuovi rimedî contro la malaria, contro le leishmaniosi, la bilharziosi, l'amebiasi, ecc., mentre la scoperta (Domagk, 1932) dei sulfamidici ha permesso di fronteggiare finalmente infezioni batteriche, fino a quel momento vanamente combattute. Intanto era già alle porte (1940) la scoperta dell'attività antimicrobica del prodotto metabolico di un micete, il Penicillum notatum, che avrebbe sopravanzato la portata terapeutica dei sulfamidici, aprendo con la penicillina l'avvento degli antibiotici. Conquista, quest'ultima, favorita dal caso, ma portata a conclusione da una serratissima indagine chimico-farmacologica, fertilissima di acquisizioni e di tecniche generali.

Accanto alla farmacologia etiotropa, progressi notevolissimi ha fatto quella organotropa, che si traduce soprattutto in rimedî sintomatici. Nel campo delle droghe vegetali, si è affinata l'insistente ricerca di principî attivi e la loro caratterizzazione chimica e biologica: ricordiamo fra gli altri, l'isolamento di nuovi alcaloidi ecbolici (segala cornuta), curarizzanti (Chondodendrum tomentosum), adrenalinosimili (Catha edulis), di glucosidi cardiocinetici (Digitalis lanata, Eritrofleum), purgativi, antielmintici, nonché di principî sedativi, auxine, vitamine, ecc. Nello stesso tempo si sono riconosciute nuove piante utilizzabili in terapia, e di molte piante si è spinto avanti l'accertamento della variabilità qualitativa e quantitativa dei principi attivi a seconda delle regioni di origine, dello stato naturale e della coltivazione, dell'acclimatazione, dei concimi, dell'irradiazione, ecc. Ma è sul terreno delle sintesi che si sono avuti i prodotti più importanti. Nuovi numerosi anestetici locali, che lasciano addietro la cocaina, la novocaina, la stovaina, ed anestetici generali, sia da inalazione (etilene, ciclopropano, ecc.) sia da introduzione parenterale (specialmente endovenosa), hanno segnato un grande progresso dell'anestesia chirurgica.

Analogamente nuovi ipnotici (serie barbiturica), analgesici (dolantin, ecc.), analettici (canfore solubili, corammina, cardiazolo, ecc.), vasocostrittori (la serie degli adrenalinosimili), dei vasodilatatori (colina e suoi esteri, istamina, acido nicotinico, ecc.), antispastici (papaverina, benzoato di benzile, ecc.), diuretici (segnatamente i mercuriali), anticoagulanti (dicumarolo, ecc.) testimoniano questo tumultuoso ed impressionante progresso. Il controllo biologico, poi, di nuovi prodotti ha aperto addirittura imprevedibili capitoli farmacoterapeutici: quelli dei farmaci antiistaminici, antiepilettici, estrogeni, antitiroidei, lipotropici, antiipritici, antiallergici, ecc. Anche il riesame di vecchi farmaci ha rivelato effetti che erano sfuggiti ed indicato applicazioni nuove (tallio come depilante, cocaina endovenosa come risolutrice di spasmi viscerali, difenildiclorotricloroetano come antiparassitario, cloroformio come antielmintico, sparteina come ecbolico, oro e rame come antiartritici e così via), mentre gli stessi effetti tossici di certi farmaci, altre volte temutissimi, sono apparsi dominabili e addirittura utilizzabili in terapia (coma insulinico, shock cardiazolico, ecc.), si è persino tornati indietro a riprendere lo stesso curaro, la cui capacità a paralizzare la muscolatura striata e anche quella dei muscoli respiratori, riappare ora apprezzatissima in anestesia, ovviandosi al difetto respiratorio con la respirazione artificiale. Coll'isolamento fruttuosissimo di nuovi ormoni e di nuove vitamine la farmacologia è venuta infine in possesso di nuovi prodotti specifici per disfunzioni costituzionali ed alimentari, riconoscendo, peraltro, a dosi opportune, in essi altre proprietà meno specifiche, ma di grande interesse farmacoterapeutico (azione vasodilatatrice dell'acido nicotinico, antinevralgica della aneurina, ecc.). Assai importante è stato per la farmacologia teorica ed applicata il progredito itudio degli effetti delle associazioni di farmaci, da cui si sono assai arricehiti i capitoli dell'antagonismo, del sinergismo. Altrettanto fertile la iilentificazione e l'analisi di molte delle influenze esogene (luce, tempemtura, pressione, umidità, stato elettrico dell'atmosfera, ecc.), e endo'ene (nutrizione, età, sesso, fasi fisiologiche, temperatura, stati morbosi, ecc.), che possono più o meno sensibilmente condizionare l'azione dei ia rmaci.

Di vecchi e nuovi farmaci la farmacologia ha appreso ormai bene a seguire il viaggio nell'organismo, perfezionando la loro assunzione, seguendo la loro eliminazione, favorendola o ritardandola, regolando il tasso utile. Ha esteso le vie di introduzione (endovenosa, endopolmonare, endocardiaca, endoossea, ecc.), impiegato nuovi solventi (glicoli, ecc.), introdotto nuovi sistemi (aerosol). Disponendo di tante nuove e svariate sostanze, col favore di progrediti procedimenti analitici, chimici e fisici, utilizzando la nuova disponibilità di farmaci "segnati" (isotopi radioattivi) e, insieme, tutte le nuove conoscenze della chimica dei tessuti e degli umori dell'organismo e degli stessi microrganismi, la farmacologia ha potuto estendere sensibilmente la sottile conoscenza dei rapporti che i farmaci contraggono con i costituenti degli organismi viventi, derivando dalle modificazioni del substrato e dalle trasformazioni del farmaco indizî preziosi per comprendere il determinismo delle risposte funzionali.

Si tratta del problema fondamentale della farmacologia, quello di conoscere le intime connessioni e il meccanismo profondo della azione dei farmaci. Molti accreditati aggruppamenti di farmaci, derivati dal comune effetto funzionale, si sono a questa luce dimostrati ingiustificati. Nel campo delle azioni antimicrobiche, per esempio, si fanno ora distinzioni assai nette tra farmaco e farmaco; si ammette che l'azione del mercurio si esplichi attraverso i gruppi -SH liberi delle proteine batteriche, a differenza di altri antisettici, e che l'azione dell'acido salicilico o dei sulfamidici si esplichi attraverso i processi di "competizione" al livello di sistemi enzimatici endomicrobici, modelli questi di impreveduti processi biochimici ed ispirazione ad ulteriori antibatterici.

Nel campo delle azioni a livello dei tessuti si sono distinti nuovi gruppi di farmaci, che intervengono - favorendoli o inibendoli - in processi di transulfurazione, di transmetilazione, in processi di scissioni, di sintesi ecc., partecipando spesso a delicate azioni enzimatiche, che di giorno in giorno si rivelano decisive per l'interpretazione del meccanismo d'azione dei farmaci. Benché opera difficile, si cerca già di dominare questo biochimismo costruendo e apprestando internazionalmente farmaci adatti. Nella sintesi dei varî rimedî procediamo, sì, alla luce di qualche ipotesi, ma quasi sempre per via sistematica e sotto l'ispirazione dell'analogia, con varia fortuna. Il problema dei rapporti fra costituzione chimica e attività biologica aspetta ancora le sue soluzioni. La convizione, che non potrebbe essere più radicata, della concretezza di questi rapporti resta a base di ogni logica comprensione degli effetti farmacologici ed è fondamentale ispirazione alla preparazione dei nuovi farmaci. Ma se i pochi filoni ci hanno offerto in più di un caso dimostrazioni, feconde di ammissioni, non cessano tuttavia, di riservarci continuamente eccezioni sconcertanti. La pazientissima esplorazione sistematica di tutte le possibili varianti di un modello strutturale ci ha dato, per es., ammirevoli frutti nel campo degli adrenalinosimili, partendo dalla composizione dell'adrenalina, in quello degli anestetici locali, partendo dagli esteri amminoterziarî di acidi aromatici, in quello degli ipnotici, partendo dall'acido barbiturico, in quello degli antimalarici, partendo dal nucleo chinolinico e più recentemente dal blu di metilene, in quello degli estrogeni, partendo dalla natura fenantrenica" della follicolina, ecc. Ma ad ogni momento si presentano differenze funzionali incomprensibili per differenze chimiche insignificanti, come si rilevano effetti analoghi per sostanze diversissime, e si smarrisce la rotta. Ravvicinamenti impensati fornisce, talvolta, l'analisi strutturistica, che precisa e misura le posizioni steriche dei gruppi funzionali. Essa ci ha persino costruito interessanti prodotti, diversi chimicamente, ma di attività biologica corrispondente perché isosterici, facendoci ancora una volta riconoscere l'importanza del connotato fisico nel determinare parentele funzionali. Sono risultate (salvo poche eccezioni) sempre più confermate a questo proposito, le differenze di attività fra gli isomeri enantiomorfi, come quelle fra gli isomeri geometrici. Nel primo caso basta ricordare, fra i prodotti di maggiore interesse farmacoterapico, le differenze fra gli alcaloidi sinistrogiri e quelli destrogiri e nel secondo le differenze fra i derivati stilbenici in cis e quelli in trans. Interessanti, ancora, ci appaiono i ravvicinamenti funzionali fra sostanze chimicamente dissimili, ma sincristallizzabili e isomorfe.

Nel difficile sforzo di comprendere gli accordi e i disaccordi funzionali con le pregiudiziali chimiche, non si può dimenticare, però, quanto fu accennato: che l'effetto funzionale, il "test", può essere, in più di un caso, infido elemento di giudizio. Il meccanismo di azione e gli stessi effettori possono essere diversi, ancorché la risposta funzionale - una contrazione, una paralisi, una secrezione, un arresto di sviluppo microbico - appaia omogenea ed univoca. Ciò spiega, sovente, come sostanze chimicamente diverse forniscano apparentemente un effetto comune. Comune è solo il risultato grossolano, intimamente il punto di attacco è diversissimo. Il substrato vivente, ancorché limitato ad un organo, ad un tessuto, ad un segmento, ad un "centro", ad una cellula batterica, è sempre straordinariamente complesso e i suoi chemorecettori sempre innumerevoli e variatissimi. Ecco perché l'indagine farmacologica, che ha potuto disporre di strumenti chimici seriati in gran numero, s'è trovata in mano scalpelli eccezionalmente selettivi, che per il loro diverso punto di attacco, hanno differenziato recettori, fino a ieri ignorati e confusi. Si è compreso, per es., che esistono diversi recettori o diverse fibre conduttive o centri elaborativi diversi per la produzione della sensazione dolorifica per il fatto che certi analgesici sono efficaci solo contro certi tipi di dolore. Così si sono differenziate papille gustative, anche limitatamente al sapore dolce, per la loro diversa risposta allo zucchero o alla saccarina. Ancora oggi la farmacologia, come al suo inizio bernardiano, si rivela réactif de la vie: distingue strutture, fibre, cellule (e quindi funzioni), che in nessun altro modo sarebbe stato possibile rivelare. I suoi contributi alla fisiologia non si contano in questi ultimi anni. È stata essa a consentire la scoperta della trasmissione neuroumorale, ottenendo il blocco dell'esterasi acetilcolinica, mediante l'eserina e impedendo l'azione cellulare della acetilcolina endogena con l'atropina. Doni fatti ugualmente alla biochimica, cui si può fra tanti aggiungere quello dell'uso dello iodio radioattivo (che ha permesso di seguire, cronometrare, ubicare la costruzione degli ormoni tiroidei e di scoprire le sedi di produzione extratiroidee di tali ormoni) o l'ammissione della partecipazione della istamina a processi patologici e fisiologici in grazia degli inattesi effetti di farmaci "antiistaminici" o, ancora, la conoscenza di ignorati processi enzimatici, che i farmaci hanno mostrato di dissociare, attivare o disturbare. Tutte le scienze biologiche beneficiano dei progressi della farmacologia. Fra le altre, la microbiologia, ad esempio, è pervenuta a conoscere sostanze nutritive e funzioni enzimatiche specifiche di specie batteriche attraverso azioni competitive imprevedute, spiegate da farmaci "antivitaminici", la citologia è riuscita ad evidenziare morfologicamente fasi delicatissime della scissione cellulare e ad alterarle a piacimento mediante particolari farmaci, con conseguenze impressionanti (polimorfismi, gigantismi, ecc:; v. carioclasici, veleni, in questa App.), di cui molto viene a profittare la stessa agricoltura. Analogamente la genetica penetra meglio, servendosi di farmaci, nei processi germinativi e nei fattori ereditarî; l'igiene pubblica, con l'acquisto di nuovi disinfettanti e di potentissimi antiparassitarî, è venuta in condizione di combattere vittoriosamente temibili pericoli infettivi; usando certi nuovi farmaci la semeiotica si è avvantaggiata di numerosissime prove di funzionalità, che permettono di raffinare o di stabilire diagnosi difficili (e, a questo proposito, non si possono certo trascurare anche i numerosi moderni "mezzi di contrasto", di corpi cioè radioopachi, usati in radiodiagnostica), la patologia ha potuto contribuire potentemente all'analisi di svariate patogenesi, riproducendo mediante farmaci stati morbosi (ipertensioni, formazioni neoplastiche, alterazioni del sistema nervoso, ecc.) e, per finire, la terapia si è arricchita in pochi decenni di rimedî che l'hanno mutata e nobilitata.

La scoperta di nuovi prodotti biologicamente attivi ha esteso, tuttavia, il triste capitolo della tossicologia. I barbiturici offrono ogni giorno preoccupante contributo al suicidio e l'impiego di nuovi solventi, come il maneggio di nuovi prodotti, ha allargato non trascurabilmente il campo della patologia professionale. Nuove tossicomanie per nuovi analgesici (dilaudid, dolantin, ecc.), come per eccitanti nervini (benzidrina) si devono rilevare.

In questi ultimi trent'anni la farmacologia ha assunto fra le scienze una posizione fondamentale. Ancorché sia lungi dal dominare, non diciamo le leggi, ma anche le regole che sovrintendono ai rapporti fra le sostanze chimiche e la struttura vivente, ancorché nella folla delle analisi non si intravveda il concetto unitario che alla fine dovrà coronare e semplificare tante investigazioni disparate, ancorché, nel campo terapeutico, una certa corrività applicativa renda, talvolta, effimere certe presunte conquiste, il grandioso progresso che la farmacologia ha favorito in tanti campi, la chiara constatazione delle sue immense possibilità, la nobiltà dei suoi fini terapeutici, giustificano l'attenzione profonda che questa scienza ha richiamato su di sé negli ultimi anni.