progettazione di farmaci

progettazione di farmaci

progettazióne di fàrmaci locuz. sost. f. – Processo standardizzato che porta alla scoperta o all’ideazione di nuovi farmaci, noto anche come drug discovery. Scoprire un farmaco contenente un nuovo principio attivo mai approvato prima per la commercializzazione e renderlo fruibile alla comunità è un processo che richiede in media circa 10 anni, durante i quali l’industria farmaceutica investe cifre dell’ordine del miliardo di euro. Questo processo prevede diverse fasi. Quella iniziale, nota come fase di discovery, implica un lavoro multidisciplinare di ricerca per identificare innanzi tutto il potenziale bersaglio farmacologico, ossia l’elemento o il meccanismo biologico su cui intervenire per modificare il percorso di una malattia. Tale bersaglio può essere un microrganismo, una proteina difettosa, un legame molecolare alterato, un segnale biochimico mal funzionante. Occorre poi identificare nuove molecole attive sui bersagli biologici, ossia in grado di esercitare l’effetto terapeutico atteso. Allo scopo, si procede mediante diversi saggi biologici in vitro e poi in vivo. Se durante la fase di discovery un nuovo composto (o anche più di uno) è ritenuto sufficientemente interessante per un futuro sviluppo quale farmaco, esso sarà valutato in una serie di studi preclinici condotti sugli animali, per vagliarne la sicurezza, la tollerabilità e la tossicità in relazione alla dose efficace. Il fine principale è arrivare alla raccomandazione della dose (quantità di farmaco rispetto a unità di peso corporeo del paziente) e del tipo di somministrazione (orale, intravenosa, intramuscolare, topica, ecc.) da usare per la sperimentazione sull’uomo. Questo insieme di percorsi genera la documentazione necessaria per richiedere agli organismi regolatori e di controllo, come l’EMEA (European medicines agency), l’autorizzazione per gli studi clinici sull’uomo. A partire da questo momento, inoltre, tali organismi di controllo effettueranno una costante vigilanza sul processo di sviluppo di un farmaco. I test clinici su umani hanno l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco e il suo profilo terapeutico, ossia indicazioni, dosi, vie di somministrazione, effetti collaterali, interazioni con altri farmaci e controindicazioni. Se l’esito è positivo, si può avviare la commercializzazione del prodotto, previa approvazione delle autorità di controllo; una volta iniziata la commercializzazione, il farmaco è comunque costantemente tenuto sotto osservazione (farmacovigilanza), allo scopo di verificare l’insorgenza di eventuali problemi identificabili unicamente quando il farmaco è somministrato su un campione veramente esteso di pazienti.

Scoperta di un nuovo farmaco. ‒ Con la rivoluzione biotecnologica degli anni Ottanta del 20° sec., si è arrivati a definire un modello strutturato che, pur soggetto a continue evoluzioni, è ancora oggi applicato più o meno uniformemente nell’industria farmaceutica. Inoltre, il sequenziamento del genoma umano ottenuto nel 2001 ha reso possibile l’identificazione di numerosi obiettivi biologici specifici associati alla malattia in esame, così da essere potenzialmente in grado di identificare nuovi farmaci più efficaci, selettivi e meno tossici. È in questo contesto che nascono la genomica (v. ; ), ossia lo studio di un genoma mediante approcci molecolari, e la , che determina l’espressione differenziale delle proteine stesse e le relative varianti per studiarne funzioni e interazioni, e identificare potenziali nuovi bersagli biologici della malattia. La , invece, mette in relazione il contributo di geni o prodotti genici con le diverse risposte ai farmaci, ma anche con la loro tossicità, e quindi può, in linea di principio, identificare geni connessi alla malattia e geni suscettibili al farmaco in termini di efficacia e tossicità. Nel complesso, l’emergere di queste discipline ha dato origine a diversi modelli di ricerca di nuovi farmaci, dei quali di seguito verranno esaminati quelli maggiormente in uso.

Modelli strutturati di ricerca e progettazione di nuovi farmaci. – Le tecnologie sviluppate dagli anni Novanta del 20° sec. sono essenzialmente la chimica computazionale, la bio- e la chemoinformatica, i metodi di valutazione farmacologica e biologica ad alta efficienza e capacità (HTS, High throughput screening) e la sintesi combinatoriale. Il principale modello di drug discovery attualmente adottato si basa sull’HTS, che permette di esaminare (tramite saggio biologico in vitro) un grande numero di composti chimici per verificarne la capacità di interagire con uno specifico bersaglio biologico, precedentemente individuato. Tale processo è svolto con l’ausilio di banche dati di composti. I composti così individuati, detti capostipite, devono avere le seguenti caratteristiche: basso peso molecolare; assenza di gruppi funzionali indesiderati; modificabilità chimica, per permettere l’identificazione di nuove entità chimiche appartenenti alla medesima classe; soddisfacente protezione nell’ambito della . Nella creazione di queste collezioni di composti è essenziale la chimica combinatoriale, che consente di preparare numerosi composti simultaneamente mediante la stessa via sintetica, aumentando notevolmente la produttività. Successivamente iniziano le fasi di espansione e di ottimizzazione dei composti appartenenti alle classi chimiche così definite, arrivando infine all’individuazione di uno o più composti guida. Il composto guida è una molecola prototipo attiva e selettiva in una serie di saggi biologici, anche cellulari, dotata di modulazione dell’attività sull’obiettivo biologico in funzione di modifiche strutturali, e per la quale si possano già avere indicazioni di attività in vivo. Le fasi di manipolazione dei composti capostipite, sino all’individuazione di quelli guida e alla loro ottimizzazione, sono il campo di azione della chimica medicinale. Comunque, questo processo di scoperta del farmaco, essendo legato a una selezione casuale e massiva di molecole, è integrato con altri approcci, per es. l’uso di tecniche quali la cristallografia a raggi X e la risonanza magnetica nucleare (NMR, Nuclear magnetic resonance), ma anche di metodi di chimica computazionale, che permettono di stimare le possibili interazioni molecola-obiettivo prima che avvenga la sintesi della molecola stessa, consentendo così sensibili risparmi di tempo. Dall’inizio del 21° sec., si è sempre più affermata la progettazione di farmaci mediante l’analisi dei frammenti, che rappresenta una valida alternativa alle procedure di HTS. Essa vaglia un numero iniziale molto limitato (poche migliaia) di piccole molecole (frammenti), che vengono poi elaborate fino all’identificazione di nuovi composti guida da sviluppare in farmaci. Quest’approccio permette migliori risultati in termini di efficienza e sensibilità di reazione. Infine, le complesse procedure di ricerca e ottimizzazione di nuove molecole guida sopra descritte comportano la produzione di una mole ingente di dati, da cui deriva lo sviluppo parallelo di sistemi chemoinformatici necessari per il loro immagazzinamento e la loro utilizzazione intelligente, in modo da trasformare l’informazione in conoscenza più facilmente gestibile.

Identificazione e validazione del bersaglio biologico. ‒ È uno stadio molto importante dell’attuale ricerca di un nuovo farmaco, in quanto ne studia il legame con il processo patologico, legame che sarà effettivamente provato solo nel momento degli studi clinici sull’uomo. La validazione è correlabile alla probabilità che la modulazione farmacologica del bersaglio biologico possa alleviare la malattia e i suoi sintomi. Parimenti va assicurato che il bersaglio biologico possa essere modulato da composti a basso peso molecolare. Come esempio, si possono menzionare alcune tecnologie che consentono di eliminare, o spegnere selettivamente, specifici geni per ottenere informazioni sul ruolo e la rilevanza del loro prodotto e, potenzialmente, per simulare gli effetti di un composto in grado di comportarsi da perfetto antagonista/inibitore. Una delle tecniche più utilizzate è lo spegnimento genico mediante l’uso di small interfering RNA (siRNA; v. RNAi), piccole sequenze di RNA opportunamente disegnate per mirare a particolari sequenze bersaglio di mRNA d’interesse, attivando così il meccanismo di spegnimento del gene. Questa tecnica consente di dimostrare la rilevanza o meno dei bersagli oggetto di studio rispetto al processo patologico in esame. Un altro approccio prevede l’uso di animali geneticamente modificati (soprattutto topi), come i cosiddetti knockout (v. ), dove il gene d’interesse è eliminato del tutto, e quindi la proteina corrispondente non è più prodotta; oppure possono essere utilizzati animali nei quali il bersaglio biologico è eliminato solo in tessuti specifici o a tempi definiti (v. ). Un’altra possibilità sono gli animali transgenici, in cui sia stato introdotto il DNA che codifica il bersaglio biologico potenzialmente implicato in una particolare patologia. Questi modelli costituiscono un surrogato della malattia umana, consentendo di dimostrare sia il ruolo patogeno del bersaglio biologico oggetto di studio sia l’eventuale efficacia di nuovi approcci terapeutici mirati al bersaglio stesso. Una tecnologia importante nello studio di nuovi bersagli farmacologici è costituita dalla micromatrice di DNA (v. ), uno strumento per la valutazione simultanea ad alta capacità (HTS) di migliaia di geni, che consente di stabilire i loro relativi livelli di trascrizione all’interno della cellula in una serie di differenti condizioni e quindi di comprendere i processi biologici e cellulari che sottostanno a una malattia.

Conclusioni. – Il modello di scoperta del farmaco descritto è il più frequentemente applicato nelle aziende farmaceutiche di medie e grandi dimensioni e non fornisce quindi un quadro esaustivo per le aziende a carattere strettamente biotecnologico o di piccole dimensioni. Tuttavia esso è sufficientemente esplicativo della ricerca nel settore farmaceutico. Inoltre, questo modello è in continuo cambiamento, sia per gli straordinari progressi delle scoperte scientifiche e l’evoluzione delle tecnologie, sia per esigenze di carattere socioeconomico, come la crescita esponenziale dei costi della spesa sanitaria e di sviluppo di nuovi farmaci. Per quanto riguarda l’approccio delle terapie molecolari mirate, anche se alcuni aspetti della ricerca devono essere implementati, ci si aspetta che il suo sviluppo possa produrre terapie di cura sempre più efficaci, personalizzate e sicure.